EGFR - TKI耐药机制全解析及后线治疗策略，EGFR - TKI耐药后何去何从？治疗策略大揭秘

本文将详细阐述EGFR - TKI在肺癌治疗中的耐药机制，包括EGFR依赖性耐药机制、非依赖途径以及组织学转化或表型改变等多种复杂类型，同时针对不同耐药情况，如寡进展、颅内进展、广泛进展等探讨对应的后线治疗策略，还涉及到未明确耐药机制患者的治疗以及新型抗肿瘤药物在耐药治疗中的应用等内容。

在肺癌治疗领域，EGFR - TKI开启了精准治疗的新时代，极大改善了晚期EGFR突变阳性患者的生存预后。然而，靶向治疗后疾病进展难以避免，这使得EGFR - TKI耐药机制及其临床应对策略成为当前靶向治疗研究的热点之一。耐药类型有原发性和获得性两种，其中获得性耐药最为常见。了解耐药机制和治疗策略对延长患者生命、提升生活质量意义非凡。非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR - TKI耐药机制相当复杂。首先是EGFR依赖性耐药机制，像T790M、C797X、G796X等多种突变，还有EGFR扩增等情况。其次是EGFR非依赖途径，涵盖旁路激活途径，例如MET扩增或过表达、HER2突变或扩增等多种情况，以及下游信号通路的激活，像KRAS、BRAF突变等，还有细胞周期相关基因异常。再者是组织学转化或表型改变，例如肿瘤发生小细胞肺癌转化、鳞癌转化或者上皮间质转化（EMT），并且还有部分患者耐药机制不明。一、二代EGFR - TKI药物耐药常见于T790M、MET扩增和HER2扩增，其中T790M突变的发生率约为50%。三代EGFR - TKI药物耐药机制更为繁杂，主要包括C797X、旁路激活途径、下游信号通路激活以及组织类型转化。在EGFR - TKI治疗耐药后，医生需依据患者耐药形式选择合理治疗模式。如果是寡进展，也就是患者经EGFR - TKI治疗后体内病灶总体控制较好，但出现不超过3个受累器官的5个病灶时，可以考虑在先前EGFR - TKI基础上联合局部治疗，像手术、立体定向放疗（SBRT）或者消融治疗。若出现颅内进展，对于全身情况控制良好但颅内进展的患者，在原先EGFR - TKI基础上，综合评估肿瘤位置、大小和患者身体情况后，可联合手术和/或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可以考虑第三代EGFR - TKI加倍剂量治疗。而对于广泛进展的患者，要尽可能对患者进行二次活检及分子病理检测以明确耐药机制，分子检测优先选择组织样本，若组织样本不可行，则可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。国内外指南推荐根据患者不同进展模式及耐药机制选择后续治疗。原发性耐药缺乏充足循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原EGFR - TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗。对于获得性耐药，针对不同耐药机制有相应治疗手段。一、二代EGFR - TKI药物治疗耐药后，出现T790M突变可换用三代EGFR - TKI药物。C797S突变是三代EGFR - TKI最常见的EGFR依赖性耐药突变，对于第三代EGFR - TKI二线治疗耐药后出现T790M/C797S反式突变的患者，可尝试第三代EGFR - TKI联合第一代EGFR - TKI；出现EGFR敏感突变/T790M/C797S顺式突变时，尝试布格替尼联合西妥昔单抗治疗；对于经第三代EGFR - TKI一线治疗仅出现C797S突变的患者，可换用第一代/二代EGFR - TKI。第四代EGFR - TKI尚在探索，缺乏成熟有效的临床研究数据。对于EGFR - TKI治疗耐药后出现可靶向分子耐药机制的患者，首选推荐在先前EGFR - TKI基础上联合耐药分子对应靶向药物进行双靶联合治疗。例如出现获得性RET融合基因的患者可联合RET抑制剂普拉替尼或塞普替尼治疗等多种情况。MET扩增/过表达是EGFR - TKI主要的旁路激活耐药机制，一、二代EGFR - TKI耐药时其概率较低，三代EGFR - TKI耐药后发生率增高。MET基因异常的治疗策略主要是在原有的EGFR - TKI基础上联合MET抑制剂治疗。对于小细胞转化耐药，依托泊苷联合顺铂化疗是有效的方案。与单纯化疗相比，化疗联合EGFR - TKI或贝伐珠单抗治疗小细胞转化的EGFR突变晚期非腺癌患者，客观缓解率（ORR）及无进展生存（PFS）期更好，但总生存（OS）数据无显著差异。免疫单药治疗无明显临床获益，免疫联合化疗对小细胞转化患者是否有效缺乏循证医学依据。对于未能明确EGFR耐药机制的患者，含铂双药化疗±贝伐珠单抗、化疗联合EGFR - TKI、EGFR - TKI联合抗血管生成治疗是可选方案。免疫检查点抑制剂（ICIs）一线治疗EGFR突变患者疗效不佳，但在EGFR - TKI耐药后应用免疫治疗存在潜在获益可能，ICIs与化疗±抗血管生成治疗联用在EGFR - TKI治疗后耐药患者中的疗效已被初步证实。新型抗肿瘤药物方面，PD - 1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗）为EGFR - TKI耐药患者带来新策略，HARMONi - A研究显示其联合化疗组中位PFS时间较单纯化疗获益显著。此外，MARIPOSA - 2研究表明EGFR/cMET双特异性抗体amivantamab联合化疗±拉泽替尼治疗有显著PFS获益。ADC药物通过特异性结合将小分子抗肿瘤药物输送到肿瘤细胞发挥杀伤作用，一些特定靶点的ADC药物在三代EGFR - TKI耐药患者中有较好疗效和安全性。第四代EGFR - TKI主要用于克服奥希替尼耐药，目前处于早期临床研究阶段，多种新型细胞疗法也有前景，鼓励患者参加EGFR - TKI耐药后新型抗肿瘤药物临床研究也是治疗策略。

EGFR - TKI治疗后的耐药机制复杂多样，不同类型EGFR - TKI以及一线/二线治疗产生的耐药机制和概率均有差异。明确耐药机制有助于临床决策和新型抗肿瘤药物开发，期待更多药物和治疗模式助力第三代EGFR - TKI耐药后的治疗，改善EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。