多肽纳米药物的体内之旅：分析、分布与排泄探秘

本文聚焦多肽纳米药物，详细介绍了其多种给药方式及吸收情况，探讨了在体内的分布、代谢和排泄规律，分析了影响因素，并对未来研究方向进行了展望，为多肽纳米药物的进一步发展提供参考。

多肽纳米药物体内分析方法及代谢转运研究进展

多肽纳米药物在当下生物医学和材料学等领域可是备受关注的研究热点。它是指体内自组装的纳米尺度多肽药物以及应用纳米载体设计修饰的多肽药物的统称。目前已经研发合成出了多种类型的多肽纳米药物，比如脂质体多肽纳米药物、金属多肽纳米药物和聚合物多肽纳米药物等，其结构也丰富多样，涉及多肽纳米球、层状多肽纳米结构和多肽纳米管等（图1）。

多肽纳米药物有着诸多传统多肽药物无法比拟的优势。传统多肽药物存在易被酶解、生物利用度低和半衰期短等明显缺点，而多肽纳米药物凭借其优异的稳定性、靶向性等独特性质，能够实现药物向病变部位的精准输送。其给药方式多种多样，包括静脉注射、口服给药、呼吸道给药、透皮给药等，其中静脉注射给药最为常见。进入体内的多肽纳米药物会随着血液循环转运到全身，并在靶部位大量蓄积。有效的药物追踪分析方法对于获取精确的药代动力学数据至关重要，同时，深入了解多肽纳米药物的体内分布特点及其药代动力学特征，对指导新药研发和推动癌症治疗领域的进步有着积极的促进作用。下面就为大家详细介绍多肽纳米药物在体内的相关情况。

2.2 口服给药及吸收

口服给药无疑是对患者最为友好的给药方式，但多肽纳米药物的口服制剂发展却受到一定限制。这是因为多肽很容易被胃肠道消化酶降解，所以目前面临的最大挑战就是如何解决口服制剂胃肠渗透效率不足、生物利用度低和疗效差等问题。目前关于口服多肽纳米药物的研究并不多，主要是通过将多肽药物自组装形成纳米结构或者用纳米载体进行包封，以此来提高药物稳定性，使其在经口递送时能够免受酸性环境和酶的破坏，增强药物在肠道的吸收和渗透能力，从而促进药物顺利到达靶位点。例如，在胰岛素口服剂型研究中发现，使用两性离子的纳米递送结构装载胰岛素，可以有效克服肠道黏液并穿透肠上皮屏障，由此设计合成的胰岛素纳米药物的口服生物利用度是游离胰岛素的6.89倍。还有Agrawal等报道，叶酸功能化多层脂质体胰岛素相比于未经修饰的胰岛素具有更强的稳定性，且经口服给药后具有更高的相对生物利用度。

多肽纳米药物的口服吸收会受到粒径、疏水性、表面电荷及配体等多种因素的影响，不过具体的吸收机制目前还尚未明确。多肽和蛋白质药物可以通过细胞旁途径和跨细胞途径由肠上皮吸收，纳米颗粒能够增加肠上皮对多肽和蛋白质药物的通透性，进而促进多肽药物的吸收过程。多肽纳米药物口服给药进入胃肠道后，会经胃肠道上皮吸收进入门静脉系统，然后进入肝脏（图2）。在此过程中，受首过消除效应的影响，部分药物会被代谢，导致进入全身循环的药量减少。尽管纳米技术可以提高多肽药物在肠道中的稳定性，但首过消除仍然是影响多肽纳米药物体内代谢的重要因素。经首过消除后的多肽纳米药物会经肝静脉进入全身血液循环，并随着血液到达全身各处。

2.4 透皮给药及吸收

透皮给药是指在皮肤表面给药，药物通过渗透穿过角质层、表皮及真皮进入体循环，从而发挥皮肤局部或全身治疗作用的给药方式。这种给药方式具有避免肝首过消除、降低血药浓度波动、局部靶向性高和患者顺应性好等优点。然而，对于大部分药物来说，皮肤是一道难以通透的屏障，许多药物以透皮传递途径给药时，其通透速率往往难以达到治疗要求。纳米技术为难以通过角质层的大分子多肽及蛋白质药物的透皮给药提供了新的解决办法。目前已有少量研究探索了多肽纳米药物透皮给药后药物的吸收情况，并提出纳米载体药物主要通过细胞间、细胞转移和毛囊3种通道进入皮肤。例如，有研究使用包封胰岛素的碳酸钙纳米载体涂抹于糖尿病小鼠和健康小鼠的背部皮肤上，用于探索经皮肤给药的胰岛素的降血糖作用，结果发现碳酸钙纳米颗粒改善了胰岛素的透皮递送，纳米胰岛素能够穿透角质层和表皮，然后到达真皮，进入真皮的纳米药物一部分存留于真皮并在原位缓慢释放游离胰岛素，一部分进入血液循环并转运至全身。

2.5 其他给药方式

除了上述常见的给药方式外，膀胱内滴注、腹腔注射以及瘤内注射等给药方式也有研究应用，但相对较少。膀胱作为一个特殊的排泄器官，具有与外界连通的排泄通路，在有关膀胱疾病的治疗过程中，有特殊的膀胱内滴注给药方式。在多肽纳米药物的有关临床前动物实验中，不同种属的实验动物如大鼠和小鼠，都有使用膀胱内滴注进行给药的示范。在犬中也有使用膀胱内滴注给药进行药代动力学以及药效学研究的先例，但对于多肽纳米药物这种新型药物而言，相关研究较少，仍需要更多的探索。腹腔注射是临床前动物模型药效学研究中常用的给药方式，该给药方式已在部分动物实验中应用，但并不是临床前药代动力学和安全评价常用的给药方式，更不是临床应用的给药方式。瘤内注射是指将药物直接注射到肿瘤组织中的一种给药方式，可以使药物在肿瘤组织内达到较高的浓度。然而，瘤内注射操作难度大，并且实验中使用的肿瘤动物模型可能与实际临床情况差异较大，其应用也受到具体条件和治疗目标的限制，在药代动力学研究中应用不多。

多肽纳米药物的体内分布

经口、呼吸道和皮肤等方式给药的多肽纳米药物，吸收后会进入血液或淋巴循环，静脉注射给药后药物则可直接进入血液循环系统，进入循环系统的药物能够到达全身。肝脏作为机体主要的代谢解毒器官，大量动物实验表明，无论药物的结构及用途有何不同，多肽纳米药物大多会不可避免地在肝脏蓄积，这与肝脏的清除、吞噬和免疫功能有关。同时，脾脏作为单核吞噬系统的另一重要器官，也有不少研究发现多肽纳米药物在脾脏的分布和累积。除了肝脏和脾脏这两个主要蓄积器官外，研究还发现多肽纳米药物在肾脏中也有大量蓄积，这可能与多肽纳米药物主要经泌尿系统进行排泄有关。此外，其他重要脏器如心、肺和大脑等也被发现有不同程度的药物积累，这些不同的药物体内分布模式与药物结构及理化性质有关。

用于肿瘤诊疗的多肽纳米药物具有优异的靶向性，大量动物模型实验研究证实，多肽纳米药物能够靶向并在肿瘤内富集，进而发挥诊断或治疗作用，有助于减少药物在其他健康器官的累积，减轻药物对其他器官的损伤。例如，Omstead等应用骨髓瘤动物模型进行靶向肽纳米药物治疗研究，结果显示肿瘤细胞对CD38靶向纳米颗粒比非靶向纳米颗粒的摄取增加，靶向多肽纳米药物在肿瘤中富集最多，减少了肝、心和肺等重要器官的药物累积。Kebebe等应用DiR荧光探针标记的二聚体肽偶联纳米脂质体治疗乳腺癌，经小鼠尾静脉注射给药后3h内肿瘤内虽未见药物分布，但肿瘤部位荧光信号随着给药时间的增加而逐渐增强，在给药后24h达到最高，证明了肽纳米脂质体可以促进药物进入肿瘤并长期滞留，从而增强抗肿瘤疗效。

不同粒径、不同药物修饰方式以及不同给药方式等因素都会影响多肽纳米药物的体内分布。例如，Betzer等将不同粒径（20，50和70nm）的胰岛素 - 金纳米颗粒注射至BALB/c小鼠体内，观察到20nm的纳米颗粒注射后2h在大脑内浓度最高。Schipper等对比了经聚乙二醇修饰前后的肽包被QD静脉注射后在动物体内分布的区别，结果表明，聚乙二醇修饰显著延迟了肽QD在肝和脾的摄取时间，同时降低了其在骨组织中的摄取水平。给药方式不同也会影响多肽纳米药物的分布，经尾静脉注射给药后常可见肝和淋巴结中有更多的多肽纳米药物累积，而呼吸道给药则在肺部的积累更多，这已在大鼠、肺炎小鼠模型以及肺癌裸鼠模型等动物实验中得到证实。同时，研究还报道肺部炎症能够减少纳米颗粒在肺和肝中的积累，而增加它们在脾和心中的累积。Helbok等将脂质体多肽纳米颗粒经左股静脉注射至胰腺肿瘤小鼠体内，发现肝和脾对药物的摄取最高，而肺和心对药物的摄取相对更低。McCollum等报道聚合肽核酸金纳米颗粒经腹腔注射相较于经静脉注射和鼻内给药，药物在动物体内的生物分布速度更慢，更适合已经扩散到全身、需要更长时间药物暴露等类的疾病的治疗。

总之，多肽纳米药物经吸收后可随血液循环转运到全身，除在病变部位大量蓄积外，不同粒径、不同修饰方式以及不同给药方式的药物在体内的分布不同，但大多能在肝、脾等单核吞噬系统中累积，肾、肺等排泄器官也有不同程度的药物累积。值得注意的是，目前多肽纳米药物的分布研究大部分基于疾病动物模型，未来仍需基于临床人群进行更多研究，以提供关于多肽纳米药物体内分布和药代动力学特征更全面的数据。

多肽纳米药物的体内代谢

由于氨基酸序列和多肽结构的复杂多变，内源性肽的干扰以及体内酶的作用，多肽纳米药物的体内代谢研究目前仍面临重大挑战，相关研究极为欠缺。以往研究多用药代动力学数据对多肽药物的体内代谢情况进行评价，如药物半衰期。药物半衰期是揭示药物在机体内代谢及排泄规律的重要药动学参数，由于线性多肽在血浆中的水解速度较快，其生物半衰期往往很短（<2h）。因此，延长肽类药物的体内半衰期，降低药物的清除率对多肽药物的进一步发展具有重要意义。有研究使用金纳米颗粒偶联多肽药物获得金基多肽纳米药物，在离体血浆中孵育后观察到未经金纳米颗粒修饰的3种多肽药物半衰期较短，为10 - 15min，涂覆金纳米颗粒后药物半衰期延长至21.0 - 22.3h，证明金纳米颗粒涂覆能延长多肽药物的半衰期。

多肽结构和侧链基团的差异会影响其代谢过程，从而改变药物的半衰期。不同多肽结构的药物其药代动力学参数不同，在大鼠体内有关胶原二肽和三肽的代谢实验中，具有羟脯氨酸的肽段半衰期相对更长，清除率更低，提示氨基酸的种类可能影响多肽药物的代谢，可通过改变氨基酸的种类来延长多肽纳米药物的半衰期。不同的侧链也会影响多肽药物的代谢，通过引入中等碱性侧链来增加分子极性的策略能够延长静脉给药后药物的半衰期。聚乙二醇化也可以保护多肽药物免受酶消化，从而减少肾对多肽药物的过滤清除，延长其在体内的滞留时间，提高多肽药物的治疗潜力。对于多肽纳米药物而言，由于其依然具有部分氨基酸序列和多肽二级结构，体内代谢与多肽药物具有一定的相似性，可以通过设计多肽序列或者进行多肽修饰来优化多肽纳米药物的代谢动力学参数。有关多肽纳米药物的体内代谢，特别是代谢产物的预测、检测和分析仍是未来研究的一大挑战。

多肽纳米药物的体内排泄

人体的排泄器官包括肾、肺、肠道和膀胱等。肾脏作为主要的排泄器官，能够通过肾小球滤过及巨噬细胞吞噬作用清除小粒径胶束。在肽纳米纤维的药代动力学研究中发现，较短的肽纳米纤维能在肾内经肾小球滤过从血管室快速转移到尿液，而较长的肽纳米纤维更有可能通过网状内皮系统经巨噬细胞进行清除。

目前已有较多研究证实了多肽纳米药物的肾和膀胱排泄途径。有研究使用荧光标记的肽胶束治疗动脉粥样硬化小鼠，确定了肽在膀胱和肾中的聚积并证实了尿液样本中胶束的存在，证明了肽类药物能够通过肾和膀胱进行排泄。经气管内给药的肽纳米药物能在短时间内在肺部大量累积，有研究设计了用于治疗多重耐药克雷伯菌肺炎的放射性碘标抗菌肽纳米药物，给药3h后可检测到胃肠道及膀胱处的放射性信号，证明该药物经泌尿系统和消化系统排泄，其半衰期为2.08h，且肺内停留时间相较于未经纳米颗粒修饰的多肽药物延长了21.6%。McCollum等设计了用于治疗新型冠状病毒的纳米药物，并研究了鼻内给药、静脉给药和腹腔给药3种给药方式的药物代谢及排泄差异，结果显示，鼻内给药和静脉给药的实验小鼠尿液中药物峰值水平出现在给药后1h，而腹腔给药出现在给药后3h，鼻内给药和静脉给药相较于腹腔给药的药物排泄速度更快。此外，鼻内给药的小鼠肾及尿液中药物的水平远低于其他2种给药途径，这也证实了经鼻内给药后药物经尿液排泄量相对更低的特点。

综上所述，多肽纳米药物的排泄不仅与多肽纳米药物的结构有关，也与给药方式有关，经泌尿系统进行排泄是多肽纳米药物的主要排泄途径。

结语与展望

在本次研究中，厉晨进行了文献整理、论文撰写以及论文修改工作；哈森毕力格对文章进行了校对和修改；王云参与文章的整体构思，审阅并修改文章。

参考文献可查阅相关学术资料。

本文围绕多肽纳米药物展开，详细阐述了其给药方式、体内分布、代谢和排泄等方面的情况。多肽纳米药物具有独特优势，但在体内代谢研究等方面仍面临挑战。不同给药方式、粒径、修饰方式等因素影响着其体内分布和代谢排泄。目前研究多基于动物模型，未来需更多基于临床人群的研究，以推动多肽纳米药物在新药研发和疾病治疗领域的进一步发展。