本文聚焦同源康医药自主研发的第三代EGFR抑制剂TY - 9591，详细介绍了其在对比奥希替尼治疗EGFR突变肺癌脑转移的关键II期临床试验中的表现，以及市场对此的反应。同时，也探讨了该药物在研究终点设计上引发的争议和面临的市场竞争等问题。
3月9日晚，同源康医药（02410.HK）发布一则重磅公告。其自主研发的第三代EGFR抑制剂TY - 9591（商品名：卡达沙®），在与奥希替尼（商品名：泰瑞沙®）进行的一线治疗EGFR突变肺癌脑转移的关键II期临床试验中，成功达到研究预期。数据显示，二者之间呈现出显著的统计学差异，并且TY - 9591展现出了重大临床获益。
简单来说，在这场头对头的关键II期临床试验中，TY - 9591以完胜的姿态击败了奥希替尼。
奥希替尼向来有着“肺癌神药”的美称，这源于它出色的疗效。放眼全球，无论是中国还是美国，奥希替尼都被公认为是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的首选治疗方案。
此消息一经公布，市场迅速做出反应。3月10日，同源康医药股价开盘便一路飙涨，盘中涨幅一度超过40%。截至当日收盘，股价定格在35.55元/股，涨幅达到16.18%。
▌国产EGFR抑制剂首个！PK奥希替尼胜出
公开资料表明，同源康医药于2024年8月20日在港交所成功上市。这家公司主要专注于小分子肿瘤创新药的研发，截至目前，已经建立了包含11款候选药物的管线，这些药物涵盖了肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种适应症。其中，公司重点布局了第三代EGFR - TKI（TY - 9591）、CDK4/6抑制剂（TY - 302）及ROS1/NTRK抑制剂（TY - 2136b）。
TY - 9591是同源康医药管线中研发进展最快的核心产品。和奥希替尼一样，它同样属于第三代EGFR - TKI。而且，TY - 9591还是奥希替尼的氘代药物，这意味着它是通过氘代技术对奥希替尼进行改良而来，目的是提高药物安全性和提升药效。
据同源康医药披露，本次关键II期临床试验共纳入224例受试者。其中，19号外显子缺失的患者占比为53.1%，21外显子L858R突变的患者占比为46.9%，这一比例与真实世界患者基因突变水平分布保持一致。
最终的试验结果令人振奋。主要研究终点颅内客观缓解率（iORR）达到了预期目标，TY - 9591无论是在统计学意义上，还是在临床意义上，均显著优于奥希替尼，并且药物安全性良好。
不仅在全人群，即EGFR突变（19号外显子缺失和21外显子L858R突变）肺癌脑转移患者中，TY - 9591组的iORR数据显著优于奥希替尼组。而且在各个亚组（包括颅内病灶个数和ECOG评分等）的疗效分析中，TY - 9591组也都呈现出强阳性结果。
基于以上出色的试验结果，同源康医药表示计划在近期向国家药监局药品审评中心（CDE）提交新药上市申请。
TY - 9591此次临床结果公布后引发市场高度关注，一个重要原因在于，它是首款选择“奥希替尼”作为对照组的国产三代肺癌靶向药。
奥希替尼是阿斯利康的王牌产品，也是全球首个三代EGFR - TK。凭借出色的疗效，它长期占据着EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的主导地位。2024年，奥希替尼全球销售额高达65.80亿美元，同比增长16%，是阿斯利康肿瘤业务的核心增长动力之一。
自2017年进入中国市场后，奥希替尼借助医保覆盖和适应症扩展（如辅助治疗、一线治疗），在国内的销售额持续增长。2024年阿斯利康中国区总收入64.13亿美元，其中肿瘤领域贡献显著。
因此，在很多人眼中，TY - 9591选择奥希替尼这一强大对手作为对照组，不仅需要极大的勇气，而且在这场“头对头”的较量中胜出更是难能可贵。要知道，截至目前，除了百济神州（688235.SH；06160.HK）的泽布替尼、康方生物（09926.HK）的依沃西单抗以外，很少有中国本土创新药能够在“头对头”研究中取得成功。
▌ORR作为主要研究终点，不够过硬？
然而，就在大家为TY - 9591的胜利欢呼雀跃时，也有一些不同的声音出现。比如，有观点认为，作为奥希替尼的氘代药物，TY - 9591的成功似乎有点“胜之不武”。
还有人向相关记者指出，从已获批上市的肺癌靶向药来看，这些药物的临床研究基本都以总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）作为主要研究终点或次要终点。相比之下，TY - 9591关键II期临床试验以客观缓解率（objective response rate，ORR）作为主要研究终点，其证据级别似乎有些薄弱。
一位不愿意透露姓名的投资人向记者表示：“ORR阳性不代表一定会达到PFS阳性，PFS阳性也不一定会有OS阳性。TY - 9591如果以ORR结果申报产品上市可能会面临一些困难。”
这位投资人还打了个比方：“这就好比我和姚明头对头比赛打篮球，但比赛项目是原地拍球100下，即便我赢了，我能说自己的球技不输姚明吗？”
根据国家药监局2019年发布的《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》（简称《指导原则》），晚期NSCLC的治疗目标是延长患者生命，提高生活质量。而OS是反映生存获益的直接终点，因此常作为首选终点，其临床意义重于PFS等替代终点，是生存获益的“金标准”。
其次可以考虑可预测临床获益的替代终点，如PFS、ORR。PFS定义为从随机化至出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间，常包括了任何原因导致的死亡，与OS相关性较高，且不受后续治疗影响，因此是随机对照设计临床试验最常用的替代终点。
ORR定义为肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，是完全缓解（complete response，CR）与部分缓解（partial response，PR）的比例之和。相比疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR可更可靠反映药物的抗肿瘤活性，因此是单臂临床试验常用的替代终点。
不过，《指导原则》也指出，脑转移是导致晚期NSCLC疾病进展和治疗失败的重要原因。既往晚期NSCLC临床试验多排除脑转移患者，或仅入组经局部和系统治疗病情稳定的无症状脑转移患者。
考虑到肺癌脑转移高发，且控制脑转移为转移性NSCLC重要治疗目标，因此鼓励基于药物前期的临床研究结果，在试验中纳入脑转移患者。在疗效评估中增加局部转移获益的评价，如颅内缓解率、颅内缓解持续时间和出现新的脑转移至颅内疾病进展时间等。
TY - 9591关键II期临床试验针对的就是EGFR突变肺癌脑转移适应症。目前同源康医药尚未披露该项研究纳入了多少名脑转移患者。不过根据公告，在TY - 9591的I/II期临床研究纳入的127例患者中，有29例为可测量的EGFR突变肺癌脑转移患者。其中，25例患者达到颅内PR（Partial Response），4例患者达到颅内CR（Complete Response），该I/II期临床研究的颅内客观缓解率iORR达到了100%。
截至发稿前，相关记者尚未联系到公司对TY - 9591关键II期临床试验的主要研究终点设计作进一步解释。
TY - 9591的研究结果公布后，在医药行业从业多年的孙山（化名）也关注到了此事。在他看来，TY - 9591的突围既是国产创新药的一个里程碑，却也反映出行业面临的困境。从疗效和安全性来看，现在还很难说TY - 9591完全打败了奥希替尼。
孙山分析道：“若仅凭iORR单一指标登顶，恐怕很难撼动奥希替尼作为标准治疗的地位。再看安全性，奥希替尼的毒性谱已经通过数十万患者的验证，而TY - 9591的‘良好安全性’仅基于短期小样本数据。”
“从经济性方面考虑，目前EGFR抑制剂市场竞争激烈。即便TY - 9591的数据过硬，未来也将面临严峻的市场竞争，包括奥希替尼专利到期后仿制药的价格竞争，以及联合PD - 1的‘免疫 + 靶向’组合疗法的冲击等。”孙山表示。
本文围绕同源康医药的TY - 9591在对比奥希替尼的临床试验中的表现展开，介绍了该药物的研发背景、试验结果以及市场反应。同时，也探讨了其研究终点设计引发的争议和面临的市场竞争等问题。TY - 9591虽然在临床试验中胜出，但要真正在市场上立足，还需解决诸多挑战。
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