解析AKT激酶在乳腺癌中的特异性影响

本文主要阐述了乳腺癌的相关情况，包括其在全球女性中的发病情况以及PI3K/AKT信号通路在乳腺癌中的重要性。重点讲述了AKT激酶的三种亚型AKT1、AKT2和AKT3在乳腺癌中的特异性作用，如AKT1与肿瘤增殖存活相关，AKT2是肿瘤进展转移的主要驱动力，AKT3作用尚不明确。还提到AKT激酶与乳腺癌治疗的关系，AKT激酶表达激活状态与预后相关，针对特定AKT激酶的抑制剂可能是新的治疗策略，以及AKT激酶特异性作用为联合治疗提供新思路等内容。

乳腺癌是全球女性极为常见的一种恶性肿瘤，在全球范围内其发病率仅次于肺癌，位列第二。从1989年到2016年，乳腺癌的致死率虽有所下降（下降了40%），但乳腺癌的转移（像骨转移之类）却严重影响患者的预后，致使死亡率居高不下。磷脂酰肌醇3 - 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路在乳腺癌的发生发展进程中扮演着举足轻重的角色。AKT作为该信号通路的关键分子，对肿瘤细胞的生长、增殖、存活以及血管生成等众多细胞生物学过程都有着调控作用。2019年，Cell Commun Signal发表的《Distinct functions of AKT isoforms in breast cancer: a comprehensive review》一文详细阐述了AKT激酶在PI3K/AKT信号通路中的关键意义及其在乳腺癌治疗方面的潜在用途。PI3K/AKT信号通路在约70%的乳腺癌中经常出现异常调节的情况，而且AKT上调与患者总体预后不良有关，这使得AKT看似成为癌症治疗的一个合理靶点。然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明，AKT的不同亚型AKT1、AKT2和AKT3在肿瘤发生过程中有着非冗余且部分相反的作用，这就导致在乳腺癌治疗中使用泛AKT抑制并不适宜。长久以来，由于对乳腺癌中同工酶特异性效应缺乏认识，再加上缺乏同工酶特异性抑制剂和抗体，使得乳腺癌和其他癌症中同工酶特异性效应的临床研究被耽搁。不过在过去几年里，通过在体外和动物模型中运用同工酶特异性敲低或过表达载体，在这方面的知识空白逐渐被填补。所以，我们需要概述AKT激酶在体外和体内影响乳腺癌标志性特征的亚型特异性效应，以及AKT亚型对临床应用的影响。AKT信号通路的异常激活与多种癌症的发展有着紧密联系。在乳腺癌中，AKT从多个方面对肿瘤的进展产生重大影响，例如通过推动肿瘤细胞的增殖、抑制凋亡、增强迁移和侵袭以及调节代谢等。AKT信号通路异常激活与乳腺癌预后不良相关，这也使其成为潜在的治疗靶点。其中，PIK3CA本身的突变是最常见的异常调节。PI3K/AKT信号通路中的其他常见改变还包括PTEN失活、HER2扩增以及AKT自身突变或扩增。HER2状态涉及乳腺癌的亚型分型，具体有管腔A型（HER - ，ER + ，低增殖）、管腔B型（HER + 或 - ，ER + ，高增殖）、HER2型（HER2 + ，ER + 或 - ）和基底样型（三阴性乳腺癌）。有部分研究报告了AKT与乳腺癌发生、预后、转移和化疗耐药以及改善激素治疗的相关性，不过这些研究却得出了部分相反的结果。越来越多的证据显示，尽管AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和AKT3（PKBγ）有着高度的同源性，它们受相同的上游机制激活和调节，并且共享大量的底物，但这三种亚型在乳腺癌中发挥着不同甚至部分相反的作用。AKT1在乳腺癌中主要和肿瘤的起始与增殖相关。在正常乳腺中，AKT1被证实是启动复合的主要亚型，并且进一步影响正常乳腺的形成和泌乳。在乳腺癌里，AKT1通过调节细胞周期在体内对肿瘤的增殖和生长起到至关重要的作用，并且能够削弱细胞周期抑制剂的影响。研究表明，AKT1通过调节细胞周期蛋白（像p21、p27和cyclin D1）来增加细胞增殖，还可以通过p53等途径诱导肿瘤生长抑制、抑制凋亡。AKT1在体外通过抑制EMT或细胞骨架重组来阻止迁移和侵袭，并且在体内抑制转移。AKT1还通过调节TSC2、palladin和EMT蛋白来减少乳腺癌细胞的迁移。这些情况表明，AKT1在乳腺癌的早期阶段起到抑制迁移和侵袭的作用，而在肿瘤的增殖和存活方面则起到关键的促进作用。在某些情况下，AKT2被认为对增殖和肿瘤生长具有抑制作用，不过AKT2在细胞周期调节和细胞凋亡中的作用不像AKT1的功能那样清晰明确。相反，AKT2通过诱导侵袭性表型和整合素介导的ECM相互作用，调节β - 整合素、EMT蛋白和F - 肌动蛋白，明显促进迁移和侵袭。此外，AKT2在乳腺癌中的表达与肿瘤的雌激素受体状态相关，并且在HER2阳性乳腺癌中发挥重要作用。AKT2的激活与乳腺癌的侵袭性和转移潜力密切相关，这也使其成为治疗乳腺癌转移的重要靶点。相较于AKT1和AKT2，AKT3在乳腺癌中的作用还不明确。一些研究表明AKT3在雌激素受体（ER）阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌中发挥重要作用。虽然AKT3的作用在很大程度上取决于用于研究的细胞，但似乎AKT3更具有抗转移、促增殖和促癌作用。由此可见，AKT1在乳腺癌的发生和原发肿瘤的生长中具有重要意义，而AKT2在乳腺癌的转移形成过程中起到关键作用。AKT3的表达和激活在乳腺癌中的分布和作用可能与其他两种同工酶不同，这暗示了AKT3在乳腺癌中的潜在独特角色。不过，关于AKT3在乳腺癌中的作用的相关知识还比较少，还需要进一步的研究来解决。此外，研究还发现，AKT1和AKT3参与调节血管生成，而AKT1和AKT2以同种异构体的方式特异性调节ERα的表达和转录活性。AKT激酶的表达和激活状态与乳腺癌的预后紧密相连。AKT激酶的特异性作用为乳腺癌的个体化治疗提供了新的方向。针对特定AKT激酶的抑制剂有可能成为未来治疗乳腺癌的新策略。但是，由于AKT激酶之间的高同源性，使得开发特异性抑制剂面临巨大的挑战。尽管如此，一些研究已经开发出了针对AKT1或AKT2的特异性抑制剂，并且在体外和动物模型中显示出了治疗效果。随着对AKT激酶特异性作用的深入了解，个体化治疗策略的发展成为可能。通过对乳腺癌患者AKT激酶的表达和激活状态进行评估，能够预测患者对特定治疗的反应，从而选择最适合的治疗方案。AKT激酶的特异性作用也为联合治疗策略提供了新的思路。例如，AKT抑制剂可以与化疗药物、放疗或其他靶向治疗药物联合使用，以提高治疗效果。通过联合使用不同作用机制的药物，也能够克服肿瘤对单一治疗的抵抗性，进一步提高疗效。

本文总结了乳腺癌中AKT激酶的重要性，AKT激酶的PI3K/AKT信号通路与乳腺癌的发生发展密切相关。重点分析了AKT激酶的三个亚型AKT1、AKT2和AKT3在乳腺癌中的不同作用，包括与肿瘤增殖、转移等的关系。同时阐述了AKT激酶与乳腺癌治疗的关联，如AKT激酶表达激活状态与预后相关，特异性抑制剂开发虽有挑战但已取得一定成果，AKT激酶特异性作用为乳腺癌的个体化治疗和联合治疗提供了新思路等内容。这些研究成果有助于深入理解乳腺癌的生物学行为，为开发更有效的乳腺癌治疗策略提供依据。