PROTAC明星公司Arvinas，临床数据不佳引发市场震动 Arvinas股价暴跌，PROTAC技术发展遇阻？

本文围绕Arvinas公司在PROTAC技术领域的发展情况展开。详细介绍了该公司因ER降解剂Vepdegestrant三期临床数据不佳导致股价暴跌，深入分析了此前市场对其的高期待、临床结果喜忧参半的背后原因，以及对整个PROTAC赛道的影响。

3月12日，华尔街的卖出指令如汹涌雪崩般朝着Arvinas公司涌来。在这一刻，有着二十余年发展历史的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术，其发展历程出现了一道狰狞的裂缝。

Arvinas是一家承载着“颠覆小分子药物范式”伟大使命的明星公司。然而，在其ER降解剂Vepdegestrant的三期临床数据公布之后，公司股价遭遇了断崖式暴跌，跌幅高达52.73%。

时间回溯到7年前，由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授创办的Arvinas成功登陆纳斯达克。那时，几乎没有人怀疑这家公司将会改写制药历史。Arvinas身上有着诸多耀眼的光环，尽管其产品还处于临床验证阶段，但其最高市值一度超过50亿美元。寻求BD合作的跨国制药公司（MNC）更是络绎不绝，都希望能与这家充满潜力的公司达成合作。

可是，Arvinas虽然是首次真正看到了PROTAC小分子药物广阔临床前景的公司，自己却未能兑现市场对它的高预期。在三期临床VERITAC - 2中，ER PROTAC分子Vepdegestrant在ESR1突变人群中达到了主要终点，但在意向性治疗人群（ITT人群）的无进展生存期（mPFS）方面，却未能达到统计学显著改善，这一结果远远不及市场预期。随着临床数据的公布，Arvinas瞬间从神坛跌落。

VERITAC - 2结果出炉，Arvinas多少带着些壮志未酬的遗憾。尽管内心意难平，但这也是在颠覆式叙事道路上必修的一课。

一、极高的期待

过去，市场对Arvinas抱有极高的期待，这与PROTAC技术密切相关。PROTAC药物被视为能够彻底重塑小分子药物竞争格局的存在。

PROTAC药物有着独特的作用机制，它不需要与靶点蛋白长时间高度结合，就能抓住靶点蛋白并将其降解。这样一来，就成功解决了药物靶点不可成药的难题。而且，由于致病靶点被裂解，也就自然不会存在耐药性的问题。也就是说，PROTAC药物或许能够直击小分子药物的两大痛点。而Arvinas恰恰向市场讲述了这一充满高预期的故事。

其进展最快的分子之一Vepdegestrant，可以结合E3泛素连接酶和雌激素受体（ER），被视为乳腺癌治疗领域的新希望。目前，ER阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗金标准是选择性雌激素受体下调剂（SERD）药物。传统的SERD药物会被动降解雌激素受体，而Vepdegestrant则是主动促进降解。这种机制可能带来更强的降解效力，从而使Vepdegestrant在ESR1野生型患者中获得更佳的治疗效果。

Vepdegestrant的预期在早期临床中也得到了初步验证。根据临床Ⅰ期临床试验的中期结果，Vepdegestrant在平均接受过5种前期疗法治疗的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平。平均能将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，Vepdestrant对野生型ER和ER突变体均表现出了降解效果。

当时，该临床数据公布后，Arvinas的股价在一天之内大涨95.06%。也正是这种高期待，让Arvinas走上了巅峰，同时也彻底点燃了PROTAC赛道的市场预期。只是，目前来看，Vepdegestrant的发展态势高开低走。

二、喜忧参半背后

最新发布的三期VERITAC - 2研究结果可谓喜忧参半。一方面，Vepdegestrant治疗使得携带雌激素受体1（ESR1）基因突变的患者的无进展生存期（PFS）改善“具有统计学意义和临床意义”。然而，在意向治疗人群（包括在试验中随机分配的所有患者）中，Vepdegestrant并未引起PFS的显著改善。

这意味着，Vepdegestrant并未实现此前全人群覆盖的雄心壮志，也将就此错失一片广阔的市场。根据BMO Capital Markets的分析师预测，在一线治疗环境中，多达27%的患者属于ESR1野生型肿瘤患者，而这部分患者正越来越多地使用后线治疗。目前来看，Vepdegestrant很可能无法参与这一市场的争夺。

不过，Vepdegestrant仍能够覆盖接近70%的患者群体，公司管理层对此也是信心满满。Arvinas首席执行官John Houston认为，PROTAC降解剂的第一个三期数据读数代表了一项重大成就，Vepdegestrant有可能为ESR1突变的转移性乳腺癌患者提供具有临床意义的结果。辉瑞的肿瘤部门临时首席开发官Megan O'Meara也非常认同上述观点。

但是，资本市场却用脚投票。核心原因在于，Vepdegestrant不仅错失了差异化竞争的蓝海，还落入了同质化竞争的红海之中。当前，第二代SERD药物研发如火如荼，虽然过程中波折不断，但成功获批的药物也已经开始出现。例如，Menarini的elacestrant已经获批，在非头对头的情况下，其获益似乎要比Vepdegestrant更出色。

对此，Evercore ISI的分析师表示，VERITAC - 2临床数据的公布，“可能足以支持ESR1突变患者的批准，但可能不会特别引人注目”。这自然会让Vepdegestrant的商业化前景再次大打折扣，公司股价暴跌也由此而来。

三、PROTAC还需努力

对于PROTAC赛道来说，VERITAC - 2结果的出炉同样是喜忧参半。喜的是，VERITAC - 2的结果成功了一半，论证了PROTAC的成药性问题。从2001年PROTAC概念提出，到2019年进入临床试验，不过才20年时间。在医学领域，一项新技术仅用20年就成功上岸，已然非常迅速，因此，这也算是一个好消息。

忧的是，被视为全村希望的VERITAC - 2，并没有想象中那么惊艳。明星创始人、高预期的早期临床结果……这些因素一度给了市场很大的希望。也正是Vepdegestrant的出现，让PROTAC技术吸引了更多药企的关注。辉瑞、拜耳、诺华等海外大厂纷纷加码；国内药企同样不甘落后，恒瑞医药、百济神州、海思科、开拓药业、科伦药业等均布局了PROTAC技术。

但就是这样强大的明星阵容，仍然不能带来超预期的结果。虽然2期研究数据已经显现出一些端倪，但3期临床数据的公布，还是打破了市场最终的幻想，仍然让人意难平。VERITAC - 2的结果，也给市场敲响了警钟，PROTAC概念被验证的背后，还有许多问题等待着药企们去攻克。

本文通过讲述Arvinas公司因Vepdegestrant三期临床数据不佳导致股价暴跌的事件，深入分析了市场前期对其的高期待、临床结果喜忧参半的原因，以及对PROTAC赛道的影响。揭示了PROTAC技术虽在一定程度上论证了成药性，但在实际应用和商业化方面仍面临诸多挑战，药企们还需努力攻克相关问题。