三联方案在肾细胞癌一线治疗中的表现

本文将阐述COSMIC - 313试验的相关内容，该试验主要针对中高度风险的晚期肾细胞癌患者一线治疗，比较卡博替尼 + 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗的三联方案与安慰剂 + 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗的对照方案，包括疗效、安全性以及生物标志物等方面的研究成果，还包含专家的研究点评等内容。

在全球性、随机、双盲的3期COSMIC - 313试验中，重点评估了两种方案在IMDC评分为中高度风险的晚期肾细胞癌（aRCC）患者一线治疗中的应用情况。其中一种方案是卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗的三联方案（C + N + I），另一种则是安慰剂+纳武利尤单抗+伊匹木单抗的对照方案（P + N + I）。

这一试验极具开创性，它是首个采用标准的肿瘤免疫双药作为对照的研究。它首次证实了在双免治疗中添加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够提升无进展生存（PFS）率，其主要的研究成果已经在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。不过，由于三药联合方案可能存在较高的毒性率，所以其总生存（OS）结果的随访一直是大家关注的焦点。

从治疗相关不良事件（TEAEs）来看，3/4级TEAEs在C + N + I组中的发生率达到了81%，而在P + N + I组中的发生率为62%。其中最常见的3/4级TEAEs为谷丙转氨酶（ALT）升高（在C + N + I组为27%，P + N + I组为6%）和谷草转氨酶（AST）升高（C + N + I组20%，P + N + I组5%）。每组各有1%的患者发生5级治疗相关不良事件（TRAEs）。另外，基线c - Met或PD - L1水平对OS结果并没有显著的影响。探索性生物标志物分析显示，M2型巨噬细胞丰度较高与C + N + I治疗下OS改善相关[风险比（HR），0.51；95%可信区间（CI）：0.31 - 0.86），并且与IMDC评估的高危、基线靶病灶总和较高以及存在内脏转移相关。目前，血管生成和免疫特征标志物的分析还在继续进行之中。

研究结论

对于中危或者高危的aRCC患者来说，在一线治疗中，C + N + I方案相对于P + N + I方案在PFS和客观缓解率（ORR）方面仍然显示出优势。两组的OS期基本相当，而且并没有发现新的安全性信号。在肿瘤中M2型巨噬细胞丰度较高的患者，接受C + N + I治疗后OS期有所改善。

研究点评

David A. Braun, MD, PhD

Yale Cancer Center

这是一项相当重要的试验。在我看来，它是第一项“现代对照”试验，其对照组为免疫治疗：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。这个试验探讨了一个非常关键的问题：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和卡博替尼（Cabometyx）的三联疗法是否比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双联疗法更具优势呢？

几年前公布的试验结果表明，三联疗法在无进展生存（PFS）方面有一定的益处，不过同时也观察到了大量的毒性反应和不良反应（AEs）。我曾经有一位患者，每次我们要进行任何类型的治疗或者治疗切换的时候，他总会问我一个问题，因为我们都知道治疗总会伴随着不良反应，他会问：‘这样做值得吗？真的值得承受这些不良反应吗？我真的能从中受益吗？’我觉得我们可以在COSMIC 313试验中找到这个问题的答案。

我们清楚三联疗法会有更多的不良反应，我们也知道它的PFS更好，但是这是不是就意味着患者能活得更长，总体生存期更好呢？这是一项对该领域极为重要的研究。

本文总结了COSMIC - 313试验对中高度风险晚期肾细胞癌患者一线治疗方案的研究成果。比较了卡博替尼 + 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗三联方案和安慰剂 + 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗对照方案在无进展生存、总生存、客观缓解率、不良事件以及生物标志物等方面的差异。虽然三联方案在无进展生存和客观缓解率方面有优势，但总生存期两组相当，且三联方案不良事件更多，同时还提及肿瘤中M2型巨噬细胞丰度对总生存期的影响，以及该试验对研究领域的重要性。