LAG - 3这个免疫检查点的相关情况，从Opdualag的发展情况入手，包括它的销售额增长、适应症获批情况以及在多项关键临床中的失利等，从而反映出LAG - 3的研发困境。同时也指出医学界对LAG - 3本身的认知有限是造成这种情况的原因之一，但最后也提到随着技术发展，仍存在希望。
“LAG - 3是下一个‘Big Kid’”，再生元的临床科学高级副总裁Israel Lowy在2023年接受媒体采访时，曾如此断言。
就在2022年，FDA批准了百时美施贵宝的LAG - 3抗体Relatlimab与PD - 1抗体Nivolumab联合使用，用于治疗转移性黑色素瘤，其商品名为Opdualag。这一批准意义重大，因为LAG - 3由此成为继CTLA - 4和PD - 1之后，全球第三个获批的免疫检查点。
Opdualag的销售情况还算不错，2024年其销售额达到了9.28亿美元，同比增长48%，距离成为“重磅炸弹”药物仅有一步之遥。
不过，与PD - 1的巨大成功相比，LAG - 3的表现就相形见绌了。截至目前，作为先驱者的Opdualag仅仅只有黑色素瘤这一项适应症获得批准。
这并不是因为Opdualag不够努力，而是它在多项临床试验中接连失败。从结直肠癌、肝癌再到胃癌，自获批以来，Opdualag至少在5次关键临床中遭遇失败，始终未能突破黑色素瘤这一适应症的局限。
甚至，在其核心的黑色素瘤领域也遭受了重创：2月13日，Opdualag针对黑色素瘤辅助治疗的3期临床试验没有达到预期终点。
这一失败让Opdualag失去了一个巨大的市场，这个市场规模几乎是现有获批适应症市场的两倍。更为关键的是，这使得市场对Opdualag，乃至整个LAG - 3的未来发展充满了更多的担忧。
/ 01/ 困于黑色素瘤
Opdualag的这次失利，让百时美施贵宝错过了一个巨大的市场机遇。在III期RELATIVITY - 098研究中，Opdualag表现欠佳，无法显著提高III至IV期黑色素瘤辅助治疗的无复发生存期。
海外有分析师认为，这次失败“可能会极大地降低”Opdualag的长期收入预期，毕竟辅助治疗市场规模几乎是一线转移性黑色素瘤市场的两倍。
然而，Opdualag的全球负责人Jeffrey Walch医学博士对未来仍然充满信心。他表示，此次失利是因为“在肿瘤治疗前被完全切除的患者体内，可能没有足够的抗肿瘤T细胞，从而无法让Opdualag发挥出最大的功效”。
换句话说，Jeffrey Walch认为问题出在适应症本身，而非Opdualag。他还强调，Opdualag在非小细胞肺癌领域充满希望。
但实际上，Opdualag在非小细胞肺癌领域的研发也是充满波折。在2期临床RELATIVITY - 104中，Opdualag联合疗法组的结果并不理想。其客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）分别为51%和6.7个月，而仅使用Opdivo和化疗组的数据分别为44%和6个月，这两组数据在统计学上都缺乏足够的说服力。
只是从部分亚组数据来看，Opdualag在非小细胞肺癌中还有一定的挽救空间。目前，百时美施贵宝正在开展针对PD - L1表达在1%至49%之间的非小细胞肺癌3期研究，并以K药和化疗作为对照；同时，该公司还计划在今年启动另一项针对PD - L1表达至少50%的一线非鳞状NSCLC患者的3期研究。
Jeffrey Walch的乐观正是源于此。不过，Opdualag能否在非小细胞肺癌领域脱颖而出仍有待进一步验证，而它在其他领域的失败却是确凿无疑的。
到目前为止，Opdualag在一线胃癌、一线肝癌、二线肝癌、2至5线MSS结直肠癌、辅助III - IV期黑色素瘤的关键临床中，均相继失败。
获批3年，却始终未能突破黑色素瘤这一适应症，这也使得市场对Opdualag的未来预期变得更加谨慎。
/ 02/ 认知局限
Opdualag的失败，凸显出一个重要问题：医学界对LAG - 3本身的认知还非常有限。
LAG - 3靶点早在1990年就被科学家发现，至今已经过去了30年。经过这么长时间的研究，医学界对LAG - 3也达成了一些共识。
首先，LAG - 3作为一种免疫反应的负调节因子，与抑制T细胞活化和细胞因子分泌有关，能够诱导免疫稳态，因此它有成为一个有潜力的免疫检查点的可能。
其次，LAG - 3的表达已在多种类型的癌症中得到证实，例如结直肠癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，并且与这些癌症的预后密切相关，这表明LAG - 3的应用范围较为广泛。
更为重要的是，越来越多的临床前和临床证据都强调了LAG - 3阻断作为增强抗肿瘤免疫反应的可行策略的潜力，特别是Opdualag的成功获批证实了LAG - 3和PD - 1联合阻断能够带来治疗益处。
但是，我们对LAG - 3胞内信号传导机制尚未完全解析。LAG - 3的胞内区域缺乏典型的抑制基序（如ITIM或ITS基序），其抑制T细胞活化的具体信号通路仍不清晰。
现有的研究仅仅发现它通过胞内序列（如FSAL、KIEELE、EX - repeat等）传递抑制信号，但是这些序列如何与下游分子相互作用的细节也还没有阐明。简单来说，LAG - 3到底是如何限制T细胞功能的，目前还不清楚。
这就导致在LAG - 3靶点的开发过程中，充满了不确定性。
百时美施贵宝的首席医学官Samit Hirawat博士也承认，Opdualag的开发是“一场缓慢的行军”。
他表示：“我们在看到黑色素瘤数据后，并没有立即开展非小细胞肺癌的3期临床试验，这在以前的免疫 - 肿瘤（I - O）领域是常见的做法，因为我们确实需要明确LAG - 3是如何工作的，组合方案是什么，以及适应症应该是什么。”
不仅仅是百时美施贵宝，其他药企在LAG - 3的研发上也基本处于碰壁状态。去年12月底，默沙东就终止了其LAG - 3抗体的研发，原因是结直肠癌3期失败以及小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）早期2期临床的结果令人失望。
再生元的LAG - 3抗体fianlimab与Libtayo虽然在早期临床中显示出比Opdualag更强的潜力，但一线NSCLC和黑色素瘤的两项重要2/3期研究的数据读出时间，却从2024年推迟到了今年上半年。
种种不利因素，使得市场对Opdualag以及LAG - 3靶点的未来充满了更多的疑问。
/ 03/ 希望犹存
LAG - 3面临的困境，其实也是免疫检查点抑制剂研发过程中的难点所在。
当初，PD - 1的出现，引领肿瘤治疗正式进入免疫治疗的新时代。这使得全球创新药企对肿瘤免疫治疗的期望越来越高，众多药企纷纷入局。
然而，理想与现实之间总是存在着巨大的差距。虽然已经有成功的先例，但我们对免疫系统的认知仍然极为有限。肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性，是阻碍免疫治疗发展的重要原因。
在众多的免疫检查点中，能够研发出像PD - 1这样成功的靶点，实在是运气与实力共同作用的结果。但是，好运不会总是降临，困难却始终存在。
包括NKG2A在内的众多免疫治疗领域的“新星”接连失败，LAG - 3、CTLA - 4等已经成药的靶点，也并没有像预期那样顺利发展。
当然，这就是创新药研发的客观规律：发展总是螺旋式上升的，困难虽然一直存在，但希望也永远不会消失。
随着新技术、新机制的不断涌现，那些曾经被否定的药物，也有可能重新焕发出新的生机。
就LAG - 3本身而言，随着技术的快速发展，医学界不断优化LAG - 3抑制剂的分子结构，更详细地阐明LAG - 3的功能和分子机制特征，从而为各种恶性肿瘤设计更合理的LAG - 3靶向治疗，并非是遥不可及的事情。
只要那些勇于直面研发过程中出现的各种问题，将挑战转化为机遇的奋斗者们依然在坚持，那么希望就会一直存在。
文章围绕LAG - 3这一免疫检查点展开，通过Opdualag的发展情况，如销售额增长、适应症获批及临床失利等，揭示了LAG - 3研发面临的困境。从Opdualag困于黑色素瘤、医学界对LAG - 3认知有限等方面进行阐述，最后提到虽然面临诸多困难，但随着技术发展和研发者的坚持，LAG - 3仍存在希望，这也是创新药研发规律的体现。
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